Палладий, платина, рутений: как металлы помогают в борьбе с раком

Каждый год в мире регистрируется около 20 миллионов новых случаев онкологических заболеваний, и несмотря на очевидный прогресс в борьбе с онкологией, рак все же уносит почти 10 миллионов жизней в год [1]. Как мы можем разработать более эффективные противоопухолевые препараты? И почему ученые начинают создавать лекарственные соединения на основе металлов? Об этом ПостНаука поговорила с доктором химических наук, доцентом Кафедры физической органической химии СПбГУ Михаилом Кинжаловым.

Лекарственная терапия рака

В современной медицине выделяют три основных метода лечения онкологических заболеваний: хирургическое вмешательство, лучевую терапию и лекарственное лечение. Хирургия и лучевая терапия имеют много преимуществ, однако у них есть и серьезный недостаток: они действуют локально. Если опухоль к началу лечения уже дала метастазы в другие органы, удаление первичного очага не поможет предотвратить рецидивы. Следовательно, чтобы справиться с онкологией, необходимо уничтожить как видимые, так и не обнаруженные анализами опухолевые клетки. С этой задачей лучше всего справляется лекарственное лечение, которое атакует новообразования по всему организму и может, если не уничтожить опухоль полностью, то, по крайней мере, перевести рак из острого в контролируемое хроническое заболевание. 

Но и у лекарственного лечения есть свои недостатки, главный из которых — серьезные побочные эффекты. Это связано с тем, что большинство препаратов, используемых в химиотерапии, обладают низкой селективностью и воздействуют на все клетки без разбора, уничтожая в итоге и опухолевые, и здоровые клетки, необходимые для нормальной работы организма. Чтобы избежать этой проблемы, в лекарственной терапии необходимо использовать такие соединения, которые воздействовали бы только на очаг заболевания, не нарушая при этом работу остальных клеток. Например, за счет связывания с белками, обеспечивающими специфические метаболические пути, характерные только для опухолевых клеток. Обычно молекулы с высокой специфичностью, потенциально перспективные для лечения рака, представляют собой либо белки, либо низкомолекулярные соединения природного происхождения — например, вторичные метаболиты растений и других организмов. Однако такие высокоспецифичные соединения, как правило, очень сложно синтезировать в лаборатории, а выделить их из природного сырья в нужных для терапии количествах и вовсе невозможно. 

Следовательно, перед медицинской химией встает задача синтезировать искусственные соединения со свойствами, аналогичными природным противоопухолевым веществам. Чаще всего такие соединения являются органическими, однако в последнее время разрабатываются альтернативные варианты, основанные на соединениях переходных металлов.

Металлы в лекарственных соединениях 

Целый ряд интересных свойств привлекает внимание медицинских химиков к переходным металлам — в частности, к палладию, платине и рутению — как перспективной основе для лекарственных соединений. Во-первых, комплексы переходных металлов образуют больше геометрических конфигураций, чем соединения углерода. Это открывает нам больше возможностей для разработки лекарственных препаратов: чем точнее структура действующего вещества подогнана под структуру и особенности биомолекулы-мишени, тем выше его специфичность, выше эффективность лечения и тем меньше побочных эффектов. Например, на основе углерода можно создавать только линейные, тригональные и тетраэдрические структуры, в то время как соединения переходных металлов позволяют формировать и другие типы, такие как октаэдрические комплексы, где заместителей вокруг центрального атома насчитывается шесть. Комплексы с шестью заместителями, имеющие большее по сравнению с углеродными соединениями число стереоизомеров, могут быть более точно подогнаны под мишени и в конечном счете взаимодействуют с белками и нуклеиновыми кислотами иначе, чем чисто органические соединения. 

Во-вторых, координационные связи между металлом и лигандом в комплексах обычно слабее, чем ковалентные связи между атомами в органических соединениях. Благодаря этому создание нужных биоактивных молекул, а при необходимости и изменение их состава и структуры, становится намного проще, чем в случае с органическими соединениями. Кроме того, варьируя кинетические и электронные свойства металлического центра и лигандов в таких комплексах, мы можем управлять кинетикой лигандного обмена. Так, связи между металлическим центром и лигандом в разных случаях могут образовываться и разрываться с разной скоростью — от наносекунд до десятков лет. Подбирая правильные комплексы металлосодержащих соединений, мы можем создавать, например, препараты с пролонгированным действием.

Среди огромного разнообразия биоактивных комплексов можно выделить два класса металлосодержащих агентов: функциональные и структурные агенты [2]. Различия между ними сводятся к особенностям их взаимодействия с мишенью. Функциональные агенты действуют за счет ковалентного связывания металла с биологической мишенью. Зачастую такие соединения являются пролекарствами, активная форма которых образуется уже в биологических условиях. Структурные агенты, напротив, взаимодействуют с мишенью исключительно за счет нековалентных взаимодействий. 

Но все же металлосодержащие препараты не идеальны: некоторые комплексы переходных металлов обладают низкой гидролитической стабильностью и иногда могут вести себя непредсказуемо в физиологических условиях. Впрочем, клинические испытания уже подтвердили безопасность ряда металлосодержащих препаратов, поэтому осторожность клиницистов в отношении таких лекарственных средств постепенно отступает.
Металлы в терапии рака: реальность и перспективы

Сегодня в клинической практике уже применяются некоторые соединения переходных металлов — например, препараты платины, такие как цисплатин, карбоплатин и оксаликоплатин, которые действуют за счет блокировки репликации ДНК в опухолевых клетках. Кроме того, на завершающих этапах клинических испытаний находится ряд соединений рутения. Недавно в Европе для клинического применения было одобрено первое соединение палладия — паделипорфин (Tookad), применяемое в фотодинамической терапии рака простаты [4].

Химические свойства палладия во многом схожи со свойствами платины: оба металла образуют структурно похожие соединения. Однако соединения палладия менее токсичны, чем соединения платины, поэтому многие исследователи пытались создать «палладиевый аналог цисплатина» в надежде, что он будет столь же эффективен в противоопухолевой терапии, но вызовет меньше побочных эффектов. Однако природу не обманешь: противоопухолевая активность цисплатина и его высокая общая токсичность связаны с одной и той же химической особенностью платины. Реакции лигандного обмена с участием препаратов платины протекают крайне медленно — настолько, что при связывании платины с азотистыми основаниями ДНК клетка успевает запустить процесс программируемой гибели и умереть. Палладий в аналогичных соединениях, напротив, быстрее вступает в реакции лигандного обмена и распадается в организме, поэтому такой путь применения палладия в лекарственной терапии рака оказался бесперспективным.

Более перспективным оказался другой подход, основанный на использовании стабильных соединений палладия, которые остаются в неизменном виде на протяжении всего периода их действия и работают за счет нековалентного связывания с биомолекулами [5]. В настоящее время ведутся активные разработки подобных соединений: выявляются потенциальные кандидаты в лекарственные препараты, детально исследуются механизмы действия и пути метаболизма, проводится оценка показателей активности, токсичности и легкости синтеза, необходимая для масштабирования производства. 

Когда же исследования дадут результаты? К сожалению, до выхода таких препаратов на рынок еще далеко. Доклинические и клинические испытания сами по себе длятся около десяти лет, но перед их началом еще должен возникнуть реальный интерес со стороны фармацевтических компаний, готовых финансировать работу исследователей. Конечно, для человечества десять-двадцать лет — это совсем небольшой срок. Но для пациентов, которые прямо сейчас страдают от неизлечимых современными средствами форм онкологических заболеваний, такое ожидание критично. Тем не менее, есть надежда, что грамотное и своевременное финансирование позволит ускорить появление в клинической практике новейших металлосодержащих препаратов.
Список источников

1. Bray, F., Laversanne, M., Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R.L., Soerjomataram, I., & Jemal, A. (2024). Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA a Cancer Journal for Clinicians, 74(3), 229–263.

2. Gianferrara, T., Bratsos, I., & Alessio, E. (2009). A categorization of metal anticancer compounds based on their mode of action. Dalton Transactions, 37, 7588.

3. Mjos, K.D., & Orvig, C. (2014). Metallodrugs in Medicinal Inorganic chemistry. Chemical Reviews, 114(8), 4540–4563.

4. TOOKAD. European Medicines Agency (EMA). 07/12/2022

5. Katkova, S. A., Bunev, A. S., Gasanov, R. E., Khochenkov, D. A., Kulsha, A. V., Ivashkevich, O. A., Serebryanskaya, T. V., & Kinzhalov, M. A. (2024). Metal‐(Acyclic Diaminocarbene) Complexes Demonstrate Nanomolar Antiproliferative Activity against Triple‐Negative Breast Cancer. Chemistry: A European Journal, 30(28).