Рак — это один из самых пугающих диагнозов, который мы можем услышать: злокачественные опухоли опасны и непредсказуемы. Порой врачам удается взять их под контроль, но иногда они оставляют человеку считанные недели жизни. Тяжелое лечение, неопределенность исхода, возможность рецидива — все это заставляет искать универсальное лекарство от рака, чтобы онкология стала не страшнее простуды. Однако кажется, что пока рак оказывается сильнее науки. Почему так происходит? Чтобы понять, в чем состоит сложность с разработкой противоопухолевых препаратов и почему прорыв в терапии выглядит не так, как мы ожидаем, нужно разобраться с тем, что мы понимаем под словом «рак», и существует ли вообще такой общий диагноз.
Формирование опухоли совсем популярно можно объяснить так: под влиянием различных эндогенных и экзогенных факторов некоторые клетки приобретают генетические аномалии, которые заставляют их активно делиться. В норме иммунная система человека выявляет и уничтожает такие аномальные клетки, но если они успешно избегают ее внимания, процесс пролиферации выходит из-под контроля. В результате в здоровых тканях человека разрастается неупорядоченная масса слабо дифференцированных клеток, которые могут с током крови или лимфы мигрировать в другие ткани. Возникают первичные опухоли и метастазы, которые рано или поздно начинают мешать работе жизненно важных систем организма — например, замещая собой клетки тех или иных органов, перекрывая для них доступ питательных веществ, выделяя токсичные соединения или повреждая нервные волокна и кровеносные сосуды [1].
Ученые выявили множество причин, приводящих к развитию опухолей, — начиная от генетической предрасположенности и заканчивая приобретенными мутациями, которые могут возникать под влиянием канцерогенных веществ, различных видов излучения или некоторых вирусных заболеваний. В зависимости от того, что именно спровоцировало появление новообразования и как именно оно прогрессирует, требуются разные подходы к лечению. Это означает, что не существует одного заболевания под названием «рак»: существует множество разных видов опухолей с разной этиологией и локализацией. Именно поэтому создать лекарство от рака «вообще» невозможно: злокачественные новообразования слишком разные, чтобы всех их можно было уничтожить одним-единственным действующим веществом. Реальная победа над раком — это не одно прорывное чудо-средство, но сотни и тысячи узконаправленных препаратов, которые в тех или иных сочетаниях позволят взять под контроль любую опухоль.
Борис Животовский: «Одного лекарства для всех видов рака нет и не будет: это абсолютно нереально. На сегодняшний день известно более двухсот разновидностей опухолей, и все они генетически и метаболически различны. Найти для них одно-единственное лекарство невозможно».
В поисках противоопухолевых препаратов
Самый очевидный способ борьбы с новообразованием — уничтожить злокачественные клетки, но медикаментозными способами убить абсолютно все опухолевые клетки в организме невозможно. Каким бы эффективным ни был препарат, он все же оставит после себя хотя бы несколько «пораженных» клеток, которые со временем могут выйти из-под контроля и снова начать неконтролируемое деление. Следовательно, самый оптимальный подход в лечении рака — убить максимальное количество опухолевых клеток, а для оставшихся — остановить их деление.
В теории задача кажется простой, но на деле перед разработчиками лекарств возникает проблема: препарат должен воздействовать только на опухолевые клетки, не задевая при этом здоровые, ведь в противном случае он будет вызывать массу тяжелых побочных эффектов. Если действующее вещество уничтожает все активно делящиеся клетки, например, воздействуя на веретено деления, то вместе с опухолевыми клетками оно будет поражать и здоровые, которые по своей природе должны быстро делиться — в том числе клетки костного мозга или клетки слизистых оболочек. В результате у пациента может развиться анемия или, например, стоматит. Конечно, препаратов без побочных эффектов не существует, но мы должны найти разумный баланс между терапевтическим воздействием и токсичностью препарата, чтобы лекарство не оказалось хуже болезни.
Сравнивая поведение здоровых тканей и опухолей, можно найти мишени, характерные только для опухолевых клеток, чтобы препарат не затрагивал работу здоровых органов. Классически исследователи выделяют следующие особенности опухолевых клеток: нестабильность генома, репликативное бессмертие, сопротивление гибели клеток, поддержание пролиферативного сигналинга, уклонение от супрессоров роста, уклонение от атак иммунной системы, нарушение энергетического обмена, индуцирование ангиогенеза, стимуляция проканцерогенного воспаления, инвазивность и метастазирование [2]. Каждая из этих особенностей — перспективное направление фундаментальных и прикладных исследований, в результате которых мы сможем лучше понять природу опухолей и получить новые мишени и методы борьбы с раком.
Такой подход к разработке новых препаратов уже приносит свои плоды. Зная механизмы программируемой гибели клеток и понимая факторы, которые заставляют клетки выбирать тот или иной тип гибели, мы можем заставить опухоль умереть. Например, на этой идее основана работа венетоклакса, применяющегося для лечения лимфолейкоза: это соединение блокирует внутриклеточные механизмы подавления апоптоза в злокачественных клетках, тем самым провоцируя их самоуничтожение. Если же активировать программируемую гибель клетки не удается, можно попробовать другие варианты: например, помочь иммунной системе человека выявлять и атаковать опухолевые клетки. Технология CAR (chimeric antigen receptor, «химерный рецептор антигена») позволяет модифицировать Т-лимфоциты пациента таким образом, чтобы они распознавали и уничтожали злокачественные клетки, которые обычно избегают внимания иммунной системы. На основе этой технологии уже разработаны препараты для борьбы с некоторыми видами лимфом и лейкозов.
Исследования в области ангиогенеза — процесса образования новых кровеносных сосудов, который особенно интенсивно протекает в опухолевых тканях — также помогают в борьбе с онкологией. На их основе разрабатываются препараты, позволяющие подавить рост кровеносных сосудов в опухолях, тем самым лишая злокачественные клетки питания и замедляя их развитие.
Разработка новых препаратов — это вопрос не только понимания биохимических механизмов, лежащих в основе канцерогенеза, но и применения полученных знаний для дизайна стабильных и безопасных лекарственных средств, их исследований in vitro и in vivo, а также проведения клинических испытаний. В этом сегодня существенно помогает развитие компьютерных технологий и искусственного интеллекта. Компьютерное моделирование и высокопроизводительный скрининг (HTS) упрощают поиск действующих веществ для борьбы с раком и значительно снижают стоимость и время разработки новых препаратов. Это позволяет работать даже с редкими подтипами опухолей, на которые иначе просто не хватило бы финансирования [3].
Решение будущего: персонализация и комбинированная терапия
Итак, различные локализации рака представлены более чем двумястами видами опухолей, а с учетом молекулярно-генетических особенностей опухолевых клеток каждый из этих видов можно разбить на подвиды, и все они требуют особого подхода к лечению. Следовательно, самый перспективный путь борьбы с раком — не поиск универсальной «таблетки», а подбор персонализированной схемы лечения с учетом индивидуальных причин возникновения опухоли, ее особенностей, генетического профиля пациента и других факторов. Если мы сможем провести анализ и установить, какие именно мутации привели к возникновению данной конкретной опухоли у данного конкретного пациента, можно будет подобрать или разработать вещества, которые будут таргетировать клетки именно с этими генетическими изменениями, не трогая при этом здоровые ткани. Так мы сможем увеличить шансы пациента на выздоровление, минимизировать тяжелые побочные эффекты и улучшить качество жизни во время лечения.
При этом нужно помнить, что один метод воздействия на опухоль редко приносит результат: поскольку опухолевые клетки одновременно применяют несколько разных стратегий для ухода от гибели, наиболее эффективным оказывается многоступенчатый подход, когда комбинация препаратов последовательно подавляет одни и активирует другие сигнальные пути в опухолевых клетках, в конечном счете приводя к их уничтожению. Следовательно, в каждом индивидуальном случае должно применяться несколько методов борьбы с раком, которые в комплексе позволят победить опухоль или по крайней мере остановить ее развитие.
Но чтобы реализовать такой сценарий, нам предстоит еще много работы. Наука должна, с одной стороны, расширить арсенал препаратов и методов борьбы с опухолями, а с другой — усовершенствовать и удешевить технологии, обеспечивающие генетический анализ и персонализацию лечения, чтобы такой подход был доступен каждому. Сейчас это кажется фантастикой, но с учетом того, как быстро развиваются технологии, в будущем персонализированная медицина при лечении онкологических заболеваний, безусловно, станет нормой. Можно надеяться, что это будущее уже не за горами.
Список источников
1. Tarin, D. (2023). Understanding Cancer: The Molecular Mechanisms, Biology, Pathology and Clinical Implications of Malignant Neoplasia. Springer eBooks
2. Hanahan, D., & Weinberg, R. A. (2011). Hallmarks of Cancer: The next generation. Cell, 144(5), 646–674
3. Weinberg, R. A. (2023). The biology of Cancer (Third Edition). W. W. Norton & Company
Недавно мой знакомый справился с онкологией благодаря новым методам лечения. Я всегда верила в науку, но такой результат меня удивил! Так приятно видеть, как медицина шагает вперед. Остаётся только надеяться, что скоро все будут получать такую помощь. Спасибо, что делитесь важной информацией!